Thận Tiết Niệu: Bệnh Thận IgA

Bệnh thận IgA

1. Đại cương

– Khám phá: Bệnh thận IgA được phát hiện lần đầu bởi hai nhà giải phẫu bệnh là Berger và Hinglais vào năm 1868. Nhiều nghiên cứu hiện nay cho thấy sự đa dạng về địa lý trong tỷ lệ mắc bệnh thận IgA trên toàn thế giới. Sự khác nhau trong chỉ định sinh thiết ở các nước cũng góp phần vào sự khác biệt về tỷ lệ này. Số bệnh nhân được chẩn đoán bệnh thận IgA chỉ đại diện cho một phần nhỏ trong tổng số thực sự mắc bệnh.

– Đặc điểm lâm sàng: Bệnh thận IgA thường khởi phát ở độ tuổi 20-30, nhưng có thể xảy ra ở bất kỳ độ tuổi nào. Nam giới thường có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nữ giới, có thể gấp 2 đến 3 lần tùy theo nghiên cứu.

– Tính chất bệnh lý: Bệnh thận IgA được đặc trưng bởi sự lắng đọng của immunoglobulin A (IgA) trong gian mạch của tất cả các cầu thận. Mặc dù bệnh thường khởi phát với triệu chứng đái máu, hồng cầu niệu và có thể kèm theo protein niệu, nhưng chẩn đoán được khẳng định khi thực hiện sinh thiết thận và nhuộm hóa mô miễn dịch.

– Tỷ lệ mắc bệnh: Bệnh thận IgA đã được chứng minh là hình thức tổn thương cầu thận hay gặp nhất trong số các viêm cầu thận. Bệnh thường gặp ở các quốc gia châu Á và châu Âu, nhưng hiếm thấy ở người châu Phi, đặc biệt là người Mỹ gốc Phi. Tỷ lệ mắc mới bệnh thận IgA đã được báo cáo ở nhiều khu vực khác nhau: tại Pháp khoảng 26-30 trường hợp mới trên một triệu dân; ở trẻ em Nhật Bản, 45 trường hợp trên một triệu dân; và ở Hoa Kỳ, 12 trường hợp trên một triệu dân. Tỷ lệ mắc mới này chịu ảnh hưởng bởi chính sách sinh thiết thận tại từng khu vực, với việc có thể sinh thiết thận khi có đái máu vi thể hoặc chỉ sinh thiết thận khi có albumin niệu trên 1 g/24h.

2. Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

– Triệu chứng lâm sàng: Bệnh thận IgA có thể khởi phát với các triệu chứng như:

+ Đái máu vi thể hoặc đại thể

+ Hồng cầu niệu

+ Protein niệu (có thể ở mức độ nhẹ đến trung bình)

– Triệu chứng cận lâm sàng:

+ Phân tích nước tiểu cho thấy sự hiện diện của hồng cầu và protein.

+ Sinh thiết thận cho thấy sự lắng đọng IgA trong cầu thận, thường là tại khoang gian mạch.

3. Chẩn đoán mô bệnh học

– Mô bệnh học: Sinh thiết thận là phương pháp chính để chẩn đoán bệnh thận IgA, với các dấu hiệu lâm sàng và cận lâm sàng đã nêu. Nhuộm hóa mô miễn dịch cho thấy sự lắng đọng IgA và có thể có sự lắng đọng của các thành phần miễn dịch khác như IgG và IgM, nhưng IgA là dấu hiệu chính.

4. Nguyên tắc điều trị

– Điều trị: Điều trị bệnh thận IgA thường phụ thuộc vào mức độ nghiêm trọng của triệu chứng và tiến triển bệnh. Các phương pháp điều trị có thể bao gồm:

+ Corticoid: Được sử dụng trong các trường hợp nặng để kiểm soát viêm.

+ Thuốc ức chế miễn dịch: Như azathioprine hoặc mycophenolate mofetil, thường được chỉ định khi có tổn thương thận nặng.

+ Điều trị triệu chứng: Quản lý huyết áp cao và protein niệu thông qua thuốc ức chế men chuyển hoặc thuốc chẹn thụ thể angiotensin.

Bệnh thận IgA liên quan đến một loạt các quá trình sinh lý và cơ chế bệnh lý, bao gồm:

1. Bất thường glycosyl hóa IgA1

Quá trình glycosyl hóa: IgA1 là một loại immunoglobulin có vai trò quan trọng trong phản ứng miễn dịch. Trong bệnh thận IgA, có sự bất thường trong quá trình glycosyl hóa IgA1, đặc biệt là sự thiếu hụt galactose. Sự thay đổi này làm cho IgA1 trở nên dễ bị nhận diện bởi hệ thống miễn dịch.

2. Sự hình thành kháng thể chống IgA1

Kháng thể chống IgA1: Cơ thể phát sinh các kháng thể chống lại IgA1 thiếu hụt galactose, dẫn đến sự hình thành phức hợp miễn dịch. Những phức hợp này có thể tích lũy trong gian mạch cầu thận, gây tổn thương cho thận.

3. Tích lũy phức hợp miễn dịch

Tích lũy trong gian mạch: Những phức hợp miễn dịch này tích lũy trong gian mạch cầu thận và có thể dẫn đến viêm và tổn thương mô, từ đó gây ra xơ hóa và suy thận.

4. Các yếu tố tác động đến tiến triển bệnh

Yếu tố gây hại: Có một số yếu tố có thể làm tăng mức độ nghiêm trọng và tiến triển của bệnh thận IgA. Ví dụ:

+ Yếu tố tham gia vào sự tổng hợp và lưu thông của polymeric IgA có ái tính với gian mạch cầu thận.

+ Đáp ứng viêm tại gian mạch cầu thận có thể trở thành xơ hóa thay vì hồi phục.

+ Xu hướng của toàn bộ thận phản ứng để đối phó với tổn thương, dẫn đến suy thận tiến triển nhanh, với các triệu chứng như tăng huyết áp, protein niệu, teo ống thận và xơ hóa kẽ.

5. Tính chất phức tạp của cơ chế bệnh sinh

Sự phức tạp trong cơ chế bệnh sinh: Bệnh thận IgA không phải chỉ là một biểu hiện đơn độc tại cầu thận, mà còn có thể liên quan đến nhiều cơ chế bệnh lý khác nhau. Việc chỉ ra rằng sự lắng đọng của phức hợp IgA trong gian mạch cầu thận chưa được hiểu rõ hoàn toàn.

6. Nồng độ IgA1 và IgA2

Nồng độ trong huyết thanh: Nồng độ của IgA1 và IgA2 trong dạng phức hợp lưu hành được tìm thấy trong huyết thanh của hầu hết bệnh nhân mắc bệnh thận IgA.

7. Glycosyl hóa và đáp ứng miễn dịch

– Glycosyl hóa và sự tạo kháng thể: Các nghiên cứu cho thấy phức hợp polymeric IgA có sự suy giảm quá trình glycosyl hóa tại vùng bản lề của phân tử IgA, làm tăng khả năng kết dính đến các tế bào trong gian mạch cầu thận. Sự giảm glycosyl hóa này không chỉ tạo điều kiện hình thành các cao phân tử IgA1, mà còn khiến hệ miễn dịch nhận diện chúng như neoantigen, từ đó sinh ra tự kháng thể IgG chống lại IgA1 thiếu glycosyl hóa (Gal-deficient IgA1).

– Tăng cường viêm: Sự hiện diện của Gal-deficient IgA1 hoặc kháng thể IgG chống IgA1 gắn với CD89 (FcR) trên bề mặt tế bào gian mạch kích thích tổng hợp các yếu tố tiền viêm cytokine, thu hút tế bào miễn dịch và làm tăng mức độ viêm.

3. TRIỆU CHỨNG LÂM SÀNG VÀ CẬN LÂM SÀNG

3.1. Đặc điểm lâm sàng

– Bệnh thận IgA có thể gặp ở bất cứ lứa tuổi nào, nhưng thường gặp ở thập niên thứ 2 – 3 của cuộc đời. Tỉ lệ bệnh nhân nam so với bệnh nhân nữ khác nhau ở các nghiên cứu, tuy nhiên nam thường cao hơn nữ, với tỉ lệ nam: nữ dao động từ 1,16:1 tới 6:1. Thông thường triệu chứng xuất hiện ở nam và nữ không khác biệt.

– Triệu chứng khởi phát điển hình trong bệnh thận IgA là đái máu đại thể có liên quan với nhiễm trùng hô hấp hoặc tiết niệu, có thể gặp ở khoảng 20% số trường hợp. Đái máu đại thể tái phát, thường đi kèm với triệu chứng đau thắt lưng, xảy ra trong vòng 48 giờ sau một viêm nhiễm đường hô hấp trên, hoặc nhiễm trùng khác, là một triệu chứng kinh điển của bệnh thận IgA và được thay xuất hiện trong hơn 40% bệnh nhân. Đái máu vi thể tồn tại liên tục xuất hiện trong phần lớn các bệnh nhân, thường đi kèm với protein niệu và đặc biệt có sự hiện diện của tế bào bạch cầu và hồng cầu khi ly tâm nước tiểu và quan sát dưới kính hiển vi.

– Tăng huyết áp có thể xuất hiện ngay khi phát hiện bệnh và đôi khi là nguyên nhân bệnh nhân đi khám bệnh, thậm chí có thể xuất hiện từ rất lâu trước khi có biểu hiện về bệnh thận.

– Hội chứng thận hư thường hiếm gặp, dao động từ 5-10% trong bệnh thận IgA. Thời gian từ lúc xuất hiện triệu chứng khởi phát bệnh cho đến khi sinh thiết thận rất khác nhau giữa các nghiên cứu, có thể dao động từ vài tháng tới vài năm. Các triệu chứng lâm sàng, tăng huyết áp, suy thận và tổn thương mô bệnh học nặng có thể xuất hiện ngay vào thời điểm phát hiện bệnh. Đôi khi có thể có đợt suy thận cấp có hồi phục theo sau một đợt nhiễm trùng đường hô hấp trên và đái máu đại thể.

Tuy nhiên, triệu chứng lâm sàng của bệnh thận IgA không đặc hiệu, có thể gặp trong bệnh màng đáy mỏng, hội chứng Alport, và bệnh cầu thận tăng sinh màng. Chẩn đoán phân biệt phải dựa vào đọc bệnh phẩm sinh thiết thận trên kính hiển vi quang học (KHVQH), miễn dịch huỳnh quang (MDHQ) và kính hiển vi điện tử (KHVĐT).

3.2. Cận lâm sàng

3.2.1. Sinh hóa và huyết học và miễn dịch

Triệu chứng cận lâm sàng trong bệnh thận IgA không có gì đặc biệt:

– Bất thường nước tiểu với hồng cầu niệu và/hoặc protein niệu dẫn tới chỉ định sinh thiết thận.

– Đái máu vi thể dai dẳng còn protein niệu có thể thường xuyên hoặc không thường xuyên. Không có xét nghiệm máu hoặc nước tiểu đặc hiệu cho chẩn đoán bệnh thận IgA.

– Có thể gặp nồng độ IgA máu tăng (> 315 mg/dL) ở khoảng một nửa số bệnh nhân bệnh thận IgA.

– Tỉ lệ IgA/C3 máu tăng cao cũng gợi ý cho chẩn đoán bệnh thận IgA.

– Mặc dù có sự tăng tỷ lệ IgA/C3 trong huyết thanh, phối hợp với trên 5 tế bào hồng cầu trong một vi trường trong phân tích cặn nước tiểu, protein niệu liên tục trên 0,3 g/24h và nồng độ IgA huyết thanh 315 mg/dl có thể chẩn đoán đúng cho rất nhiều bệnh nhân bị bệnh thận IgA trong rất nhiều dạng khác nhau của viêm cầu thận, tuy nhiên, sinh thiết thận vẫn là tiêu chuẩn vàng cho chẩn đoán xác định bệnh thận IgA.

– Albumin niệu: trong thời điểm chẩn đoán, triệu chứng albumin niệu với trên 1 g/24h xuất hiện ở gần 50% bệnh nhân và số bệnh nhân có trên 3 g/24h xuất hiện ở xấp xỉ 10% tổng số bệnh nhân. Sự tăng creatinin huyết thanh gặp ở 1/3 bệnh nhân và biểu hiện nặng của suy thận xuất hiện ở khoảng 5% bệnh nhân. Khoảng 25% bệnh nhân có tăng huyết áp trong thời điểm chẩn đoán và khoảng 25% được chẩn đoán trong giai đoạn theo dõi quá trình phát triển của bệnh.

3.2.3. Đặc điểm mô học

– Bệnh thận IgA là một rối loạn phức tạp với các biểu hiện bệnh khác nhau, bắt đầu từ việc giãn rộng gian mạch cầu thận và lâm sàng là biểu hiện từ đái máu đơn thuần đại thể hoặc vi thể cho đến các triệu chứng đầy đủ của một viêm cầu thận tiến triển nhanh với sự tăng sinh nội mạch và hình thành tổn thương hình liềm.

– Sinh thiết thận nên được đánh giá dưới kính hiển vi quang học và miễn dịch huỳnh quang cho việc xác định chính xác có lắng đọng IgA tại gian mạch cầu thận.

– Biểu hiện trên kính hiển vi quang học có thể từ tăng sinh gian mạch đến những tổn thương cục bộ hoặc tổn thương của viêm cầu thận hình liềm.

– Những phát hiện của hóa mô miễn dịch bao gồm lắng đọng tại gian mạch cầu thận polymeric IgA1, thường xuyên phối hợp với C3, và IgG hoặc IgM, hoặc cả hai và C3b.

5. ĐIỀU TRỊ

5.1. Một số liệu pháp điều trị bệnh thận IgA

Cho đến nay, mục tiêu điều trị bệnh thận IgA chủ yếu dựa vào các tiêu chí giảm protein niệu và duy trì HA mục tiêu. Điều trị dựa trên đặc điểm mô bệnh học mới chỉ là các nghiên cứu nhỏ lẻ, chưa nhận được sự thống nhất chung.

Mục tiêu giảm protein niệu

– Protein niệu là một yếu tố tiên lượng mạnh nhất trong bệnh thận IgA và là một yếu tố nguy cơ độc lập. Ngưỡng protein niệu gây nguy cơ cho bệnh thận IgA chưa được xác định chắc chắn ở người trưởng thành. Một số nghiên cứu chỉ ra ngưỡng 0,5 g/ngày, trong khi một số nghiên cứu khác cho rằng protein niệu > 1g/ngày mới là nguy cơ dẫn tới suy giảm chức năng thận.

– Nghiên cứu quan sát dựa trên một số lượng lớn BN đã chỉ ra sự giảm protein niệu tới mức < 1g/ngày ảnh hưởng tốt đến tiên lượng BN, cho dù lượng protein niệu vào thời điểm phát hiện bệnh là 1-2g/ngày, 2-3g/ngày hay 3-4g/ngày. Những BN có protein niệu > 3g/ngày kéo dài có suy giảm chức năng thận cao gấp 25 lần so với những BN có protein niệu duy trì < 1g/ngày. Khi giảm được protein niệu từ > 3g/ngày xuống mức < 1g/ngày, những BN này có tiên lượng cũng tốt như những BN có protein niệu thường xuyên ở mức < 1g/ngày. Một chỉ số khác được dùng để theo dõi tiên lượng bệnh là giảm 50% protein niệu so với mức protein niệu ban đầu.

Mục tiêu huyết áp

– Tăng HA không kiểm soát, kéo dài trong một thời gian sẽ dẫn tới tăng protein niệu và làm giảm nhanh hơn mức lọc cầu thận.

– Bệnh thận IgA có tăng HA, việc kiểm soát HA có tác dụng bảo vệ thận ngay cả khi protein niệu và đái máu không thay đổi.

5.2. Sử dụng thuốc ức chế miễn dịch

Sử dụng corticoid ở BN bệnh thận IgA

– Tác dụng của corticoid trên bệnh thận IgA ngày càng có nhiều bằng chứng có lợi. Nhiều nghiên cứu có đối chứng cho thấy sử dụng corticoid có hiệu quả trong việc giảm protein niệu và bảo tồn chức năng thận so với nhóm điều trị triệu chứng.

+ Cách sử dụng corticoid có thể ảnh hưởng đến kết quả điều trị. Một số nghiên cứu cho thấy corticoid liều làn sóng có hiệu quả bảo tồn chức năng thận tốt hơn so với đường uống.

+ Sử dụng corticoid có thể giảm protein niệu một cách bền vững và làm chậm lại tiến triển của bệnh thận IgA tới bệnh thận mạn giai đoạn cuối. Những kết quả này chủ yếu dựa trên những đối tượng có chức năng thận bình thường hoặc chỉ giảm nhẹ. Với những bệnh nhân có suy thận mạn tính, hiệu quả của corticoid chưa được chứng minh rõ ràng, mặc dù có một vài nghiên cứu gợi ý có hiệu quả.

Cyclophosphamide kết hợp với corticosteroid

– Bằng chứng về steroid liều làn sóng tĩnh mạch hoặc cyclophosphamid uống làm chậm lại tốc độ tiến triển của bệnh thận IgA đã được chứng minh bởi một số nhóm nghiên cứu trên thế giới.

– Thường chỉ định khi có suy thận tiến triển nhanh.

Ciclosporin

– Điều trị bằng cyclosporine có giảm đáng kể protein niệu, nồng độ IgA máu và tăng albumin máu so với nhóm chứng khi dùng có thể gây chức năng thận có giảm thoáng qua trong thời gian điều trị mặc dù nồng độ thuốc nằm trong giới hạn cho phép. Tuy nhiên, không khuyến cáo sử dụng cyclosporine trong bệnh thận IgA do chưa có nhiều nghiên cứu chứng minh lợi ích của thuốc, trong khi thuốc có tác dụng độc trên thận.

Azathioprin

Tác dụng của azathioprin trên bệnh thận IgA vẫn còn đang tranh cãi.

Mycophenolate Mofetil

Cho đến nay, có một số thử nghiệm lâm sàng được công bố về sử dụng MMF trên bệnh thận IgA, và chỉ thêm vào các ý kiến tranh cãi hơn là đi đến đồng thuận.

5.3. Sử dụng ức chế hệ renin angiotensin trong bệnh thận IgA

– Như đã đề cập ở phần trên, giảm protein niệu và giảm HA là hai mục tiêu quan trọng của bệnh thận IgA.

– Sử dụng ức chế hệ renin angiotensin bằng thuốc UCMC hoặc UCTT angiotensin II có chỉ định điều trị đặc hiệu cho bệnh thận IgA, đặc biệt khi có tăng HA và protein niệu.

– Cả hai thuốc UCMC và UCTT angiotensin II đều có những tác dụng tích cực và mặt hạn chế, và chưa có chứng minh thuốc nào ưu việt hơn trong điều trị bệnh thận IgA.

– Sự phối hợp hai thuốc này có ưu điểm là vượt qua hạn chế của từng thuốc, tuy nhiên chưa có nhiều nghiên cứu chứng minh được lợi điểm của sự phối hợp này.

5.4. Dầu cá

– Sử dụng dầu cá trong điều trị bệnh thận IgA dựa trên các số liệu thực nghiệm gợi ý rằng acid béo không no omega-3 có thể hạn chế tổn thương thận theo cơ chế miễn dịch. Hai loại chính acid béo không no omega-3 là eicosapentanoic acid và docosahexanoic acid. Những acid béo omega-3 này cạnh tranh với arachidonic acid để sản xuất trienoic eicosanoids, là chất có thể làm chậm lại tiến triển của bệnh.

– Các nghiên cứu sử dụng dầu cá trên BN bệnh thận IgA cho những kết quả khác nhau. Có những nghiên cứu chứng minh được lợi ích của dầu cá trong bảo vệ thận, làm chậm lại mức độ giảm MLC. Trong khi đó, một số nghiên cứu khác đã thất bại trong việc chứng minh lợi ích của việc dùng dầu cá trong cải thiện tiên lượng bệnh thận IgA. Mặc dù chưa có nhiều bằng chứng chứng minh lợi ích của sử dụng dầu cá ở BN bệnh thận IgA nhưng dầu cá vẫn được sử dụng tương đối phổ biến do tính an toàn.

5.5. Cắt amygdal

– Nhiều nghiên cứu cho thấy hiệu quả của cắt amygdal trên thoái lui bệnh trên lâm sàng ở BN bệnh thận IgA. Phần lớn những nghiên cứu này lựa chọn bệnh ở giai đoạn sớm, loại trừ các BN có tiên lượng không thuận lợi, và thời gian theo dõi thường ít hơn 5 năm. Do vậy, chỉ định cắt amygdal ở BN bệnh thận IgA vẫn còn tranh cãi.

– Cũng cần quan tâm đến giai đoạn tiến triển trên lâm sàng và điểm mô bệnh học trước khi quyết định cắt amygdal, bởi vì khi giai đoạn bệnh tiến triển muộn và các đặc điểm mô bệnh học nặng thì cắt amygdal không còn hiệu quả ngay cả khi có phối hợp corticoid.

6. TIÊN LƯỢNG BỆNH THẬN IgA

Trước kia, bệnh thận IgA được cho là lành tính. Tuy nhiên, nhiều nghiên cứu theo dõi dọc trong nhiều năm đã cho thấy bệnh thận IgA không lành tính như các quan điểm trước kia.

Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tiên lượng thận trong bệnh thận IgA: Giới nam, có tăng HA, mức độ đái máu nhẹ nhưng dai dẳng, tăng protein niệu kéo dài, trụ hyaline tồn tại dai dẳng, MLC giảm ngay từ khi bắt đầu xuất hiện bệnh là các yếu tố tiên lượng xấu. Các đặc điểm mô bệnh học như xơ hóa và xơ hóa toàn bộ cầu thận, dính bao Bowman, tổn thương hình liềm, các tổn thương ống thận như tổn thương teo ống thận, tổ chức kẽ có xâm nhập viêm của đại thực bào và tế bào lympho T, xơ hóa tổ chức kẽ là các yếu tố tiên lượng xấu. Lắng đọng IgA và C3 trong gian mạch cầu thận, cũng như sự lan rộng của những lắng đọng này ở thành mao mạch cầu thận có tương quan với tiến triển của bệnh. Lắng đọng IgM ở gian mạch và mao mạch cũng là yếu tố tiên lượng xấu của thận, có thể một phần do sự kết hợp của nó với tổn thương xơ hóa trong cầu thận. Bệnh thận IgA tiến triển âm thầm, do đó đòi hỏi thời gian theo dõi dài để đánh giá tiên lượng của bệnh. Phần lớn các nghiên cứu đều cho rằng protein niệu cao, đặc điểm mô bệnh học có xơ hóa cầu thận là những yếu tố tiên lượng nặng.